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我院郭江涛课题组与美国西南医学中心姜有星实验室、白晓辰实验室合作在《Nature》发表论文报道哺乳动物双孔通道TPC1的电镜结构

编辑: 张琪 时间:2018年03月21日 访问次数:525

   浙江大学基础医学院“百人计划”特聘研究员郭江涛与美国美国西南医学中心姜有星实验室、白晓辰实验室合作解析哺乳动物双孔通道TPC1的电镜结构,研究成果于3月21日发表在国际著名杂志Nature上。该研究阐明了哺乳动物TPC1的整体结构、钠离子选择性的结构基础、配体3,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,5)P2)的门控机理等,极大推进了人们对双孔通道分子机理的认识,并将有助于相关药物的研发。

   哺乳动物双孔通道(two-pore channel, TPC) 定位于溶酶体(lysosome)和内体(endosome)膜上,它们能够维持溶酶体内的离子稳态和pH,调节溶酶体的膜电位和兴奋性,在溶酶体介导的降解、代谢和转运过程中发挥重要作用。哺乳动物双孔通道的离子选择性和配体门控长期以来存在争议,是当前离子通道领域的研究热点。此外,2015年, Science杂志上的一篇研究论文表明,TPC与埃博拉病毒的释放密切相关。当用离子阻断剂汉防己碱(tetrandrine)阻断TPC的电流时,埃博拉病毒则不能从内体/溶酶体中释放至细胞质基质,这使得TPC成为治疗埃博拉病毒感染的潜在药物靶点。

   该研究论文中,研究人员解析了apo和PI(3,5)P2结合状态的TPC1的高分辨率电镜结构,并结合电生理实验,系统地研究了TPC1的离子选择性和门控机理,揭示了一系列新发现:(1)哺乳动物TPC1的selectivity filter结构呈扁平状,适合钠离子选择性通透;(2)哺乳动物TPC1的第二个电压感受器(voltage sensor)能够感受并响应膜电位,而第一个电压感受器结构域不感受膜电位;(3)Apo状态的TPC1呈关闭态;(4)结合配体3,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,5)P2)的TPC1呈开放态,且在结构中精确确定了PI(3,5)P2的结合位点;PI(3,5)P2结合在第一个电压感受器结构域与IS4-5 linker之间的凹槽中,其头部的磷酸基团与周围的几个精氨酸和赖氨酸相互作用;(5)比较Apo状态和PI(3,5)P2结合状态的TPC1的结构,可以揭示PI(3,5)P2激活TPC1的分子机理。

   为深入理解双孔通道的分子机理,郭江涛与其博士后导师姜有星教授长期致力于双孔通道的结构生物学研究。2016年初,郭江涛以第一作者身份在国际上率先报道植物来源的双孔通道的晶体结构,文章以article的形式发表在Nature杂志上;2017年初,郭江涛再次以第一作者身份在PNAS杂志上报道对双孔通道离子选择性的研究成果。此次乳动物双孔通道TPC1的研究论文中,郭江涛是排名第二位的共同第一作者。